Покрај богатата световна историја на Скопје, градот има исклучително богата духовна – црковна историја. Скопската област е христијанизирана рано во развојот на христијанството. Во ранохристијанскиот период, Скупи – поточно по издавањето на Миланскиот едикт од царот Константин во 313 година – бил и епископско седиште. Познато е дека скопските епископи учествувале на неколку екуменски собори на кои се дискутирало околу догмата на Христовата црква. Во IV век, Скупи е потврден како епископско седиште и митрополија, додека епископот Дакус учествувал на Никејскиот собор во 325 година. Потоа, познато е дека на соборот во Сердика во 343 година учествувал скопскиот епископ Парегориј. Исто така, познати се и епископот Урсилиј, кој упатил писмо до византискиот цар Лав I во 458 година, и Јован, кој бил потписник на писмо упатено до римскиот папа Геласиј во 494 година. Во 535 година, епископијата влегла во составот на Архиепископијата Јустинијана Прима, основана од византискиот цар Јустинијан I, за кого некои истражувачи претпоставуваат претпоставуваат дека е роден во скопското село Таор (Тауресион). Црковната традиција оваа архиепископија ја поврзува со Охридската архиепископија, па така охридските архиепископи од XII до XIV век ја носеле титулата „архиепископи на Јустинијана Прима“. Во следните бурни години за Скопје, поради пљачкања од разни номадски племиња, нема многу податоци за црковниот живот. Делувањата на светите браќа Кирил и Методиј, како и на нивните наследници – Св. Климент и Св. Наум – придонесле за дополнителна христијанизација на словенската популација во скопската област. Истражувачите наведуваат дека скопската епископија, како рожба на ширењето на христијанството на словенски јазик, би требало да се бара кон крајот на IX век. За време на средновековната држава на царот, Самуил скопската епископија била значаен центар на Охридската архиепископија. Во 1004 година, Византија го одзела Скопје од Самуиловата држава и со тоа епархијата потпаднала под јурисдикција на Цариград.
Затоа, Скопската епархија не е во бројот на епархиите што ѝ припаѓале на Охридската архиепископија во 1018 година, по пропаѓањето на Самуиловото царство. Но, во следната 1019 година, со првата повелба на царот Василиј II, тој ѝ ја доделил Скопската епархија на Охридската архиепископија. На почетокот на XIII век, скопската епископија влегува во јурисдикција на Трновската патријаршија, а за време на владеењето на Стрез повторно е вратена во јурисдикцијата на Охридската архиепископија. Во XIII и XIV век скопската епископија влегувала во јурисдикција на околните средновековни црковни институции на Скопје во тој период, што сè уште е нецелосно истражено. Треба да се напомене дека српските владетели крал Милутин, крал/цар Душан и крал/цар Урош, кои владееле со делови од Македонија, имале коректен однос кон Охридската архиепископија, а со тоа и кон Скопската епархија. Од XIV век, еден од попознатите скопски епископи е Јован, кој за време на владеењето на царот Душан имал титула „првопрестолен“ митрополит. Во 1347 година во Скопје бил одржан и црковен собор на кој, покрај другите, учествувал и Охридскиот архиепископ Никола. Познато е дека по освојувањето на Скопје од страна на Османлиите, односно по смртта на кралот Марко во 1395 година, скопската епархија ѝ била вратена на Охридската архиепископија, која останала во нејзина јурисдикција се до обновувањето на Пеќската патријаршија во XVI век. Со укинувањето на Охридската архиепископија во 1762 година, Скопската епархија потпаднала под јурисдикција на Цариградската патријаршија и останала под нејзина управа сè до создавањето на Бугарската егзархија во 1870 година. Со настанувањето на војните на почетокот на XX век, Скопската епархија влегувала во состав на црквите на новите владетели со градот. Но народот, скопски и македонски, покрај тоа што мечтаел и се борел за слобода, се борел и за црковна слобода и обнова на својата Охридска архиепископија. Во февруари 1945 година, на Иницијативниот одбор за организирање на Македонската православна црква, бил искажано копнежот на македонскиот народ за воскресение на неговата духовна мајка – Охридската архиепископија. На Вториот црковно-народен собор, одржан на почетокот на октомври 1958 година, со изборот на дотогашниот епископ Топлички Доситеј за Архиепископ Охридски и Македонски и Митрополит Скопски, најавено е и обновувањето на Скопската епархија.
